海有机化学研讨所研讨之后发现细胞感知甲硫氨酸代谢并按捺细胞逝世的传感器

来源：开云的网站是多少    发布时间：2025-06-29 07:04:29

  

  细胞怎么感知养分的东西以保持稳态，是代谢范畴核心问题之一。此前，已有多种养分传感器被判定出，这些传感器在检测到养分的东西丰度改变时，会触发信号级联反响，从而精密调控细胞生命活动以保持代谢稳态。但现在，研讨大多集中于判定代谢途径中的养分感知传感器，而养分代谢失衡与细胞逝世途径直接相关的传感器鲜有研讨。

  甲硫氨酸是人体必需氨基酸之一。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲硫氨酸要害代谢产品，是保持细胞正常功用和生计所必需的要害代谢物，且SAM作为细胞内首要的甲基供体，可将其甲基基团搬运给多种受体，并参加多种组成和分解代谢反响，尤其在一碳代谢中发挥重要功用。一起，SAM在避免细胞逝世和介导抗炎效应方面具有极端严重生理效果，但其相关效果机制尚不清楚。

  针对以上问题，中国科学院上海有机化学研讨所研讨员许代超团队联合华中科技大学同济医学院教授顾劲杨，提醒了受体互作蛋白激酶RIPK1在感知养分的东西缺少中的效果，并说明RIPK1感知甲硫氨酸及其代谢物SAM的水平，从而操控代谢改变所介导的细胞存亡选择分子机制。

  RIPK1是细胞逝世与炎症的要害调控因子，在多种炎症和退行性疾病中发挥及其重要的效果。该团队经过挑选发现，多种氨基酸掠夺均会明显诱导细胞逝世。其间，仅甲硫氨酸掠夺可特异性诱导细胞产生RIPK1激酶依靠的凋亡与炎症，而弥补SAM能够反转这一进程。一起，小鼠低甲硫氨酸饮食模型验证了这一现象，即野生型小鼠呈现轻度炎症和肝损害，而RIPK1激酶活性缺失骤变（Ripk1-D138N）可缓解这些病理。

  进一步，研讨之后发现，RIPK1能够直接感知SAM水平改变。当甲硫氨酸代谢或一碳代谢反常引起SAM水平下降时，RIPK1被激活以发动凋亡与炎症。SAM作为甲基供体，在精氨酸甲基搬运酶PRMT5的催化下，对RIPK1的精氨酸R606位点进行对称二甲基化润饰，按捺RIPK1激活。

  RIPK1含有N端激酶结构域、中心结构域及C端逝世结构域（DD）。R606位点坐落逝世结构域，且在进化上高度保存。现有研讨以为，RIPK1经过逝世结构域的寡聚化产生自激活，但这一进程怎么产生一直是细胞逝世范畴重要科学问题之一。研讨人员使用冷冻电镜技能，解析了RIPK1-DD寡聚化界面结构，发现R606残基直接参加RIPK1的寡聚化并有助于其激活。因而，在SAM足够的条件下，R606位点的甲基化润饰可按捺RIPK1寡聚和激活。相反，当甲硫氨酸或SAM缺少时，未甲基化的RIPK1更易产生寡聚活化，从而引发细胞逝世和炎症。一起，在Ripk1-R606K骤变小鼠中，低甲硫氨酸饮食诱导的炎症和肝损害表型均被明显按捺，而肝细胞特异性PRMT5敲除会导致RIPK1反常活化、自发的肝炎、肝损害及肝细胞癌开展。同理，Ripk1-D138N骤变可反转这些病理特征。

  这一研讨提醒了RIPK1是新式SAM丰度传感器，能够呼应甲硫氨酸和SAM代谢改变，从而操控细胞的存亡选择。一起，该研讨提示RIPK1可作为潜在靶点，有望应用于医治与SAM水平失调相关疾病。

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